Get Adobe Flash player

Μεταστατικος καρκινος: Θεραπεια του μεταστατικου καρκίνου με κετονικη διαιτα και υπερβαρικο οξυγονο©

Μεταστατικός καρκίνος: Θεραπεία του μεταστατικού καρκίνου με κετονική δίαιτα και υπερβαρικό οξυγόνο©

Δρ Γκέλης Ν. Δημήτριος, Ιατρός, Ωτορινολαρυγγολόγος, Οδοντίατρος, Διδάκτωρ της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου Αθηνών με ιδιαίτερο ενδιαφέρον στις εφαρμογές του υπερβαρικού οξυγόνου, Ιατρική Διατροφολογία , Προληπτική Ογκολογία

Δαμασκηνού 46, Κόρινθος 20100, τηλ. 2741026631, 6944280764, pharmage@otyenet.gr

www.gelis.gr  www.d3gkelin.gr  www.vitaminb12.gr  www.gkelimedicallexicon.gr

www.orlpedia.gr

 www.allergopedia.gr 

www.gkelanto.gr

www.pharmagel.gr  www.curcumin.gr  www.zinc.gr

Οι καρκινικές μεταστάσεις είναι ένα πολύπλοκο φαινόμενο, κατά το οποίο ένας καρκίνος μεταναστεύει από την πρωταρχική του εστία σε κάποιον απομακρυσμένο ιστό και ευθύνονται για το 90% των θανάτων από καρκίνο. Μια μετάσταση συμβαίνει, όταν γενετικά ασταθή καρκινικά κύτταρα  προσαρμόζονται στο μικροπεριβάλλον ενός απομακρυσμένου ιστού από την πρωταρχική καρκινική εστία [1].

Tα κύτταρα μπορούν να προσλάβουν ενέργεια μέσω της οξειδωτικής φωσφορυλίωσης (βιοχημική διαδικασία που εξαρτάται από την παρουσία οξυγόνου) και μέσω της γλυκόλυσης (βιοχημικής διαδικασίας που γίνεται ανεξάρτητα από την παρουσία οξυγόνου).

Η οξειδωτική φωσφορυλίωση είναι αποτελεσματικότερη στη δημιουργία ΑΤΡ σε σύγκριση με τη γλυκόλυση. Γιαυτό το λόγο είναι αναγνωρισμένο  ότι η παρουσία οξυγόνου οδηγεί στην ενεργοποίηση της οξειδωτικής φρωσφορυλίωσης  και αναστολή της γλυκόλυσης.  (φαινόμενον Παστέρ).

Παρά τούτο είναι γνωστό από παλιά  ότι τα καρκινικά κύτταρα και τα μη κακοήθη πολλαπλασιαζόμενα κύτταρα μπορούν να ενεργοποιήσουν τη γλυκόλυση, όταν υπάρχουν επαρκή επίπεδα οξυγόνου (αερόβια γλυκόλυση ή φαινόμενο Warburg).

Οι αποδείξεις που έχουν συγκεντρωθεί μέχρι τώρα δείχνουν ότι  η διαρκής ενεργοποίηση της αερόβιας γλυκόλυσης  στα καρκινικά κύτταρα  παίζει σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη του καρκίνου.

Συνεπώς η ανακοπή της αυξημένης γλυκολυτικής ικανότητας  των καρκινικών κυττάρων μπορεί να αποτελέσει παράγοντα κλειδί στην εφαρμογή της αντικαρκινικής στρατηγικής [2].

Η βιολογική σημασία της αερόβιας γλυκόλυσης ή φαινομένου του Warburg  παρέμενε μέχρι τώρα ασύλληπτη, ενώ η εξάρτηση της ανάπτυξης ενός καρκίνου  από την αερόβια γλυκόλυση αντί της οξειδωτικής φωσφορυλίωσης παρέμενε απλώς ενδιαφέρουσα.

H σύγχρονη έρευνα της αντιμετώπισης του μεταστατικού καρκίνου στηρίχτηκε στην παλιά γνώση ότι, τα καρκινικά κύτταρα τρέφονται από τη γλυκόζη που κυκλοφορεί στο αίμα μέσω της αερόβιας γλυκόλυσης.

Είναι γνωστό ότι τα φυσιολογικά κύτταρα καλύπτουν τις ενεργειακές τους ανάγκες από το οξυγόνο της αναπνοής, που μεταφέρεται με το  αίμα στους φυσιολογικούς ιστούς.

Τα καρκινικά κύτταρα καλύπτουν τις ενεργειακές τους ανάγκες  κυρίως με ζύμωση της γλυκόζης. Όλα τα φυσιολογικά κύτταρα του σώματος  είναι υποχρεωτικά αερόβια, ενώ όλα τα καρκινικά κύτταρα είναι μερικώς αναερόβια.

Από την πλευρά της φυσικής και της χημείας της ζωής των εμβίων όντων αυτή η διαφορά μεταξύ του φυσιολογικού και του καρκινικού κυττάρου  είναι σημαντικότατη.

Το  καρκινικό κύτταρο αδυνατεί να χρησιμοποιήσει οξυγόνο και αντ’ αυτού  χρησιμοποιεί  ενέργεια με μηχανισμό, που παρατηρείται μόνο στους μκροοργανισμούς χαμηλής ανάπτυξης, δηλαδή με τη ζύμωση της γλυκόζης.

Σε κάθε περίπτωση που, κατά τη  διάρκεια της ανάπτυξης του, το καρκινικό κύτταρο καταργήσει τη χρησιμοποίηση του οξυγόνου και αναπτύξει ζύμωση της γλυκόζης, τότε τα υψηλής διαφοροποίησης κύτταρα μετασχηματίζονται σε κύτταρα αναερόβιας ζύμωσης.

Αυτά τα κύτταρα πλέον   έχουν χάσει όλες τις κυτταρικές λειτουργίες τους και έχουν διατηρήσει μόνον τις άχρηστες και επικίνδυνες ιδιότητες τους, δηλαδή της ακατάσχετης ανάπτυξης και του διαρκούς πολλαπλασιασμού, που έχει ως επακόλουθο την καταστροφή του σώματος που τα φιλοξενεί.

Το γεγονός ότι όλοι οι καρκίνοι εκφράζουν υψηλές συχνότητες  ζύμωσης της γλυκόζης είναι γνωστό ως αερόβια γλυκόλυση ή Φαινόμενο Warburg [Warburg effect] και συνδέεται με τη δυσλειτουργία των μιτοχονδρίων και γενετικές μεταλλάξεις μέσα στο κύτταρο [3].

Τη δεκαετία του 1930 ο Γερμανός βιοχημικός  Otto Warburg παρατήρησε  ότι τα πλείστα καρκινικά κύτταρα χρησιμοποιούν τη γλυκόλυση για την παραγωγή ενέργειας,  την οποία ακολουθεί  ζύμωση του γαλακτικού οξέος  μέσα στο  κυτταροπλασματικό υγρό.

Αντιθέτως, τα πλείστα φυσιολογικά κύτταρα χρησιμοποιούν την οξειδωτική φωσφορυλίωση και ελάχιστα τη γλυκόλυση, η οποία ακολουθείται από οξείδωση του πυρουβικού (καρβοξυλιωμένη μορφή του πυρουβικού οξέος) στα μιτοχόνδρια. Η τελευταία διαδικασία γίνεται αεροβίως, δηλαδή με τη χρήση οξυγόνου.

 Τα κακοήθη ταχέως αναπτυσσόμενα καρκινικά κύτταρα, τυπικά διαθέτουν 200 φορές ισχυρότερη γλυκολυτική δυνατότητα  από εκείνη των κυττάρων των φυσιολογικών ιστών και τούτο συμβαίνει ακόμη και με την παρουσία άφθονου οξυγόνου.

Ο Otto Warburg υποστήριξε ότι αυτή η αλλαγή του μεταβολισμού είναι η θεμελιώδης αιτία του καρκίνου και τούτο είναι γνωστό ως υπόθεση Warburg [3] .

Σήμερα οι μεταλλάξεις στα ογκογονίδια και τα καρκινοκατασταλτικά γονίδια είναι γνωστό ότι ευθύνονται  για τον κακοήθη μετασχηματισμό και το φαινόμενο Warburg θεωρείται ότι είναι ένα αποτέλεσμα αυτών των μεταλλάξεων  μάλλον, παρά η αιτία [4, 5].

Το γεγονός ότι οι καρκίνοι εξαρτώνται ενεργειακά από τη γλυκόζη έχει αξιοποιηθεί στη διάγνωση όγκων με τις τομογραφίες εκπομπής ποζιτρονίων με τη χρήση φθοριοδεοξυγλυκόζης [fluorodeoxyglucose-PET] [6].

Κετονική δίαιτα και ανακοπή της καρκινογένεσης

Ο ανώμαλος μεταβολισμός του καρκινικού κυττάρου δημιουργεί μια γλυκολυτική εξάρτηση, η οποία θα μπορούσε να αξιοποιηθεί ελαττώνοντας της διαθεσιμότητα της γλυκόζης προς τον όγκο.

Οι κετογονικές δίαιτες με αύξηση της λήψης των λιπαρών και ελάττωση των υδατανθράκων έχουν χρησιμοποιηθεί επί δεκαετίες για τη θεραπεία ατόμων που πάσχουν από δυσίατη επιληψία [7].

Οι κετογονικές δίαιτες ελαττώνουν επίσης την όρεξη , προκαλώντας έτσι απώλεια βάρους [8].

Ο περιορισμός της διαιτητικής ενέργειας ελαττώνει τα επίπεδα της γλυκόζης, περιορίζοντας την ενεργειακή τροφοδοσία των καρκινικών κυττάρων, ενώ ανεβάζει τα επίπεδα των κετονών που κυκλοφορούν στο αίμα [9].

Τα κετονικά σώματα μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως εναλλακτική πηγή ενέργειας για εκείνα τα κύτταρα που διαθέτουν φυσιολογική λειτουργία των μιτοχονδρίων, πράγμα που δεν ισχύει για τα καρκινικά κύτταρα [10].

Ο περιορισμός της διαιτητικής ενέργειας  έχει αποδειχτεί ότι ασκεί αντικαρκινικά αποτελέσματα σε μια ποικιλία καρκίνων, όπως του εγκεφάλου, προστάτη, μαστού, παγκρέατος, πνεύμονος, στομάχου και εντέρουυ μέσω διαφόρων βιοχημικών οδών [11].

Μια κετογονική δίαιτα χαμηλή σε υδατάνθρακες και υψηλή σε λιπαρά, η οποία ελαττώνει τα επίπεδα της γλυκόζης στο αίμα και αυξάνει τα επίπεδα των κετονών, έχει φανεί ότι επιβραδύνει την εξέλιξη του καρκίνου  σε πειραματόζωα και τους ανθρώπους.

 

Mε εργαστηριακές έρευνες  παρατηρήθηκε ότι τα ζωντανά καρκινικά μοντέλα που υπόκεινται σε κετογονική δίαιτα είχαν λιγότερες αντιδραστικές ρίζες οξυγόνου μέσα και γύρω από τον καρκινικό ιστό .

 

alt

Οι εικόνες δεξιά δείχνουν λιγότερες αντιδραστικές ρίζες οξυγόνου (λαμπερό πράσινο) στους όγκους που εκτίθενται σε προϊόντα κετογονικής δίαιτας[ΚD] , ενώ στις εικόνες αριστερα, που έχουν εκτεθεί σε κλασσική δίαιτα[SD] αφθονούν οι ελέύθερες ρίζες οξυγόνου.

Πηγή: http://www.thebarrow.org/

Research/Neuro_Oncology/213930

 

“Οι αντιδραστικές ρίζες οξυγόνου δημιουργούνται κατά τη διάρκεια του φυσιολογικού κυτταρικού μεταβολισμού και είναι σημαντικές για τον έλεγχο πολλών παραγόντων ανάπτυξης των κυττάρων. Οι υπερπαραγωγή ή η υποπαραγωγή αντιδραστικών ριζών οξυγόνου είναι κακή για το κύτταρο.

 

Τα καρκινικά κύτταρα έχουν μεγαλύτερο μεταβολισμό από τα φυσιολογικά κύτταρα. Αυτό το χαρακτηριστικό τους, τούς επιτρέπει να προσαρμόζονται  στις αυξήσεις των αντιδραστικών ριζών οξυγόνου και να αυξάνουν την αντίστασή τους στη χημειοθεραπεία.

 

Οι όγκοι, οι οποίοι εκτίθενται σε προϊόντα κετονικής δίαιτας ελαττώνουν τον αριθμό των αντιδραστικών ριζών οξυγόνου, πράγμα που μπορεί να ενισχύσει την αποτελεσματικότητα της χημειοθεραπείας και της ακτινοθεραπείας [19, 20]

 

Επιπλέον η έρευνα έδειξε ότι η κετογονική δίαιτα επηρεάζει τη γονιδιακή έκφραση στα καρκινικά κύτταρα. Παρατηρήθηκε ότι το γενετικό προφίλ των καρκινικών κυττάρων που εκτίθενται σε κετονικά σώματα εξωθείται προς τη γονιδιακή έκφραση των φυσιολογικών κυττάρων.

 

Υπερβαρικό οξυγόνο και ανακοπή της καρκινογένεσης

Οι καρκινικοί όγκοι διαθέτουν ανώμαλη αγγείωση, η οποία  δημιουργεί υποξικούς θυλάκους, οι οποίοι προάγουν την εξέλιξη του καρκίνου και αυξάνουν τη γλυκολυτική εξάρτηση των καρκίνων.

Η ανώμαλη αγγείωση των όγκων παρεμποδίζει την επαρκή αιματάρδευση τους και δημιουργεί υποξικές περιοχές που προάγουν την αντίσταση στη χημειο- και ακτινοθεραπεία [12]. 

Τα υποξικά καρκινικά κύτταρα  είναι τρεις φορές πιο ανθεκτικά  στην ακτινοθεραπεία από τα καλώς οξυγονούμενα κύτταρα [13].

Εκτός από την ελάττωση της αποτελεσματικότητας της κλασικής αντικαρκινικής θεραπείας η υποξία ενός όγκου ενεργοποιεί έναν αριθμό ογκογονιδίων, που προάγουν την καρκινική αύξηση, τη μετάσταση, την αγγειογένεση και την αναστολή της  απόπτωσης [14].

Η χορήγηση υπερβαρικού οξυγόνου, δηλαδή οξυγόνου 100% με αυξημένη πίεση (μεγαλύτερη πίεση από αυτήν που υπάρχει στην επιφάνεια της θάλασσας ή 1ΑΤΑ ) αυξάνει το κορεσμό του πλάσματος σε οξυγόνο. Τούτο διευκολύνει την απελευθέρωση οξυγόνου στους ιστούς ανεξάρτητα από τον κορεσμό της αιμοσφαιρίνης σε οξυγόνο [15].

Το όφελος από τη χορήγηση υπερβαρικού οξυγόνου, προκειμένου να αντιμετωπιστούν τα αποτελέσματα της υποξίας που προάγουυν την ανάπτυυξη του καρκίνου, είναι ολοφάνερο. Έχει αποδειχτεί σε πειραματόζωα ότι η χορήγηση μόνον υπερβαρικού οξυγόνου  ανακόπτει την ανάπτυξη του όγκου, περιορίζει την πυκνότητα των αιμαγγείων του όγκου και προκαλεί την προτιμιταία έκφραση των αντιογκωτικών γονιδίων [16].

Είναι γνωστό ότι η ακτινοβολίες και πολλά χημειοθεραπευτικά φάρμακα δρουν, παράγοντας ελεύθερες ρίζες οξυγόνου μέσα στους όγκους, πράγμα που οδηγεί στον κυτταρικό θάνατο.

Η χορήγηση υπερβαρικού οξυγόνου ενισχύει την παραγωγή ελευθέρων ριζών οξυγόνου από τα καρκινικά κύτταρα, πράγμα το οποίο  ενισχύει συμπλήρωματικά την κλασική αντικαρκινική θεραπεία. Αυτό έχει αποδειχτεί σε πειραματόζωα [17].

Στους φυσιολογικούς ιστούς, η περιορισμένη διαθεσιμότητα του οξυγόνου ανακόπτει την παραγωγή του ΑΤΡ από τα μιτοχόνδρια και διεγείρει την αύξηση της βιοδιαθεσιμότητας των γλυκολυτικών ενζύμων, προκειμένου να καλυφθούν οι ενεργειακές ανάγκες για την παραγωγή του ΑΤΡ μέσω της φωσφορυλίωσης του υποοστρώματος.

Με αυτό τον τρόπο η κυτταρική απόκριση προς την υποξία του καρκίνου γίνεται με τη μεσολάβηση αρκετών  από τις ίδιες οδούς , που είναι υπερβολικά ενεργές στα καρκινικά κύτταρα με μιτοχονδριακή βλάβη και υψηλές συχνότητες αερόβιας γλυκόλυσης.

Αυτό σημαίνει ότι η κετογενετική δίαιτα και το υπερβαρικό οξυγόνο θα μπορούσαν να στοχεύσουν διάφορες αλληλοκαλυπτόμενες βιοχημικές οδούς και ογκογονικές συμπεριφορές των καρκινικών κυττάρων. Φαίνεται ότι αυτές οι θεραπείες θα μπορούσαν να δράσουν συνεργικά, για την ανάσχεση της ανάπτυξης ενός όγκου.

Προκειμένου να αποδειχτούν τα συμπληρωματικά αντικαρκινικά αποτελέσματα της κετογονικής δίαιτας και της χορήγησης υπερβαρικού οξυγόνου προς τις τρέχουσες συμβατικές αντικαρκινικές θεραπείες σε ασθενείς με μεταστατικούς καρκίνους ο Poff AM, και οι συνεργάτες του στο Department of Molecular Pharmacology and Physiology, University of South Florida, Tampa, Florida, United States of America. ανακοίνωσαν στο περιοδικό PLoS One  την πρόσφατη έρευνά τους για τη θεραπεία του μεταστατικού καρκίνου με κετογονική δίαιτα και ταυτόχρονες συνεδρίες υπερβαρικού οξυγόνου [18].

Στην έρευνα χρησιμοποίησαν  κατάλληλο είδος ποντικών με μεταστατικό καρκίνο και συγκρίνανε την εξέλιξη του όγκου και την επιβίωση των ποντικών, ταϊζοντάς τους με άφθονη κετογονική δίαιτα με ή χωρίς συνεδρία υπερβαρικού οξυγόνου ( (2.5 ATM απόλυτη, 90 min, 3x/week). Η ανάπτυξη του όγκου καταγραφόταν  με in vivo βιοφθορίζουσα απεικόνιση.

Η ταυτόχρονη χορήγηση κετογονικής δίαιτας και υπερβαρικού οξυγόνου παρήγαγε σημαντικά αντικαρκινικά αποτελέσματα σε ένα φυσικό μοντέλο μεταστατικού καρκίνου στους ποντικούς. Η  χορήγηση μόνον υπερβαρικού οξυγόνου δεν επηρέασε την καρκινική εξέλιξη.

Αυτά τα ευρήματα δηλώνουν ότι αυτές οι θεραπείες θα πρέπει να ερευνηθούν περαιτέρω, διότι δεν είναι τοξικές θεραπείες, αλλά συμπληρωματικές των καθιερωμένων θεραπειών για τη συστηματική μεταστατική καρκινική νόσο νόσο [18].

 

 Βιβλιογραφία

1.Gupta GPMassagué J. Cancer metastasis: building a framework. Cell. 2006 Nov 17;127(4):679-95.

2.López-Lázaro M. The Warburg effect: why and how do cancer cells activate glycolysis in the presence of oxygen? Anticancer Agents Med Chem. 2008 Apr;8(3):305-12.

3. Warburg O (1956) On the origin of cancer cells. Science 123: 309–314. [PubMed]

4. Bertram JS (2000). "The molecular biology of cancer". Mol. Aspects Med. 21 (6): 167–223.

5. Grandér D (1998). "How do mutated oncogenes and tumor suppressor genes cause cancer?". Med. Oncol. 15 (1): 20–26.

6.Duranti LLeo FPastorino U. PET scan contribution in chest tumor management: a systematic review for thoracic surgeons. Tumori. 2012 Mar-Apr;98(2):175-84. doi: 10.1700/1088.11927.

7.Katyal NGKoehler ANMcGhee BFoley CMCrumrine PK. The ketogenic diet in refractory epilepsy: the experience of Children's Hospital of Pittsburgh. Clin Pediatr (Phila). 2000 Mar;39(3):153-9.

8.Veech RL. The therapeutic implications of ketone bodies: the effects of ketone bodies in pathological conditions: ketosis, ketogenic diet, redox states, insulin resistance, and mitochondrial metabolism. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2004 Mar;70(3):309-19.

9. Seyfried TN (2012) Cancer as a Metabolic Disease: On the Origin, Management, and Prevention of Cancer. Hoboken, NJ: John Wiley & Sons, In. 421 p.

10.Skinner RTrujillo AMa XBeierle EA. Ketone bodies inhibit the viability of human neuroblastoma cells. J Pediatr Surg. 2009 Jan;44(1):212-6; discussion 216. doi: 10.1016/j.jpedsurg.2008.10.042.

11.Seyfried TNShelton LM. Cancer as a metabolic disease. Nutr Metab (Lond). 2010 Jan 27;7:7. doi: 10.1186/1743-7075-7-7.

12.Vaupel PThews OHoeckel M. Treatment resistance of solid tumors: role of hypoxia and anemia. Med Oncol. 2001;18(4):243-59.

13.GRAY LHCONGER ADEBERT MHORNSEY SSCOTT OC. The concentration of oxygen dissolved in tissues at the time of irradiation as a factor in radiotherapy. Br J Radiol. 1953 Dec;26(312):638-48.

14.Le QTDenko NCGiaccia AJ. Hypoxic gene expression and metastasis. Cancer Metastasis Rev. 2004 Aug-Dec;23(3-4):293-310.

15.Gill ALBell CN. Hyperbaric oxygen: its uses, mechanisms of action and outcomes. QJM. 2004 Jul;97(7):385-95.

16.Stuhr LERaa AOyan AMKalland KHSakariassen POPetersen KBjerkvig RReed RK. Hyperoxia retards growth and induces apoptosis, changes in vascular density and gene expression in transplanted gliomas in nude rats. J Neurooncol. 2007 Nov;85(2):191-202. Epub 2007 Jun 8.

17.Petre PMBaciewicz FA JrTigan SSpears JR. Hyperbaric oxygen as a chemotherapy adjuvant in the treatment of metastatic lung tumors in a rat model. J Thorac Cardiovasc Surg. 2003 Jan;125(1):85-95; discussion 95.

18.Poff AMAri CSeyfried TND'Agostino DP. The ketogenic diet and hyperbaric oxygen therapy prolong survival in mice with systemic metastatic cancer. PLoS One. 2013 Jun 5;8(6):e65522.

19. Abdelwahab MGFenton KEPreul MCRho JMLynch AStafford PScheck AC. The ketogenic diet is an effective adjuvant to radiation therapy for the treatment of malignant glioma. PLoS One. 2012;7(5):e36197. doi: 10.1371/journal.pone.0036197. Epub 2012 May 1.

 20. Scheck ACAbdelwahab MGFenton KEStafford P. The ketogenic diet for the treatment of glioma: insights from genetic profiling. Epilepsy Res. 2012 Jul;100(3):327-37. doi: 10.1016/j.eplepsyres.2011.09.022. Epub 2011 Oct 22.

 To  παρόν άρθρο αναθεωρήθηκε την 10η Οκτωβρίου 2017

Τελευταία Ενημέρωση (Δευτέρα, 08 Ιανουάριος 2018 10:00)

 
Το παρόν άρθρο προστατεύεται από το Νόμο 2121/1993 και 4481/2017 για την πνευματική ιδιοκτησία. Η ολική ή μερική αντιγραφή του παρόντος επιστημονικού άρθρου χωρίς τη γραπτή έγκριση του Δρ Δημητρίου Ν. Γκέλη θεωρείται κλοπή πνευματικής ιδιοκτησίας και διώκεται βάσει της νομοθεσίας.
Σήμερα315
Εβδομάδα315
Μήνας5312
Όλα863897